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Ambientada en una isla remota frente a la costa oeste de Irlanda, ‘Almas en pena de Inisherin’ cuenta la historia de dos amigos de toda la vida, Pádraic y Colm, quienes se encuentran en un callejón sin salida cuando Colm pone fin a su amistad de un modo abrupto. Un Pádraic atónito, ayudado por su hermana Siobhán y por Dominic (un joven con problemas), se esfuerza por reconstruir la relación, negándose a aceptar las negativas de su amigo de siempre. Cuando Colm le plantea a Pádraic un ultimátum desesperado, los acontecimientos se precipitan y provocan consecuencias traumáticas.