Las abundantes cavidades existentes en la comarca sirvieron de cobijo para albergar a nuestros antepasados. Los testimonios más remotos, pertenecientes al paleolítico, los encontramos en las cuevas de Ojo Guareña y en las de Penches.

Poco a poco, en la prehistoria, hace más de 4.000 años, nuestros antepasados comenzaron a abandonar las cuevas y fueron cambiando su forma de vida. Los restos más representativos de esta etapa se localizan en el conjunto de dólmenes de corredor de los Altos y el Valle de Sedano, entre los que destacan el de la Cotorrita, el Moreco y las Arnillas.

Más tarde, en la época prerromana numerosos pueblos que se fueron sucediendo a lo largo del tiempo, dejaron su huella en los abundantes hallazgos arqueológicos. La agricultura y ganadería van sustituyendo a la caza y el hombre comienza a establecerse en pequeñas aldeas. En esta etapa pasaron por aquí los autrigones y los celtas.

La presencia romana se testimonia con la villa agrícola de San Martín de Losa, la explotación salinera de Salinas de Rosio y las importantes calzadas que tuvieron como objetivo el de comunicar los puertos cantábricos con los núcleos del interior. El final de la época romana, en el siglo V, estuvo marcado por la construcción de la fortaleza de Tedeja, que según los últimos estudios sirvió de control de paso y defensa contra los pueblos bárbaros que llegaban del norte.

Llegamos así a la Edad Media, época de gran esplendor de las Merindades. En la Alta Edad Media los cántabros y vascones dominan estas tierras. El norte es el reducto contra la invasión musulmana, que llegó a diferentes puntos de la comarca, como Frías, Oña o Medina de Pomar.

Pronto la comarca se suma a la reconquista iniciada por Don Pelayo desde Asturias. Es en el siglo IX cuando se habla por primera vez de la palabra "Castilla"; este nombre aparece escrito en el documento fundacional del Monasterio de Taranco, enclavado en pleno Valle de Mena. Esta palabra surge para hacer referencia al conjunto de pequeños territorios situados al Norte del Ebro, núcleo originario de Castilla, que se caracterizaba por los abundantes edificios defensivos.

En el siglo X, es Fernán González quién organizó políticamente la región, creando las Merindades como entidad político-administrativa. Una Merindad era un territorio, en el que el Rey ponía bajo la tutela de un merino o persona de confianza, numerosas competencias como la justicia, el ejercito o el cobro de impuestos. En principio las antiguas Merindades eran siete: Valdeporres, Losa, Valdivielso, Cuesta Urria, Sotoscueva, Montija y Castilla la Vieja. Este término de Merindad se extiende posteriormente por el resto del Norte de España.

Hacia el siglo XI la Villa Condal de Oña ejerce su poder sobre un amplio territorio. Es el momento de su máximo esplendor de la localidad, impulsado por el Conde de Castilla Sancho García. El Monasterio de San Salvador se convierte así en el primer panteón real de Castilla.

Según la tradición del siglo XIII, los castellanos para independizarse del reino de León eligieron a dos jueces, Nuño Rasura y Laín Calvo, quienes deberían gobernar y juzgar al país según su propio derecho.

Al igual que el Monasterio de San Salvador de Oña, la colegiata de Santa María de Valpuesta y el Monasterio de Rioseco tuvieron una gran importancia en la formación y desarrollo del primitivo Condado de Castilla.

Tras la invasión musulmana estas tierras fueron repobladas principalmente por los foramontanos, vascos y cántabros. Como consecuencia, muchos de estos pobladores se establecieron en la comarca, dando origen a numerosas localidades que deben a ellos su toponimia: Báscones, Villabáscones, Basconcillos, etc.

El emplazamiento de la comarca, como lugar de paso entre Meseta y Cantábrico, tendrá una gran importancia en el desarrollo económico durante la Baja Edad Media. Más tarde el desarrollo histórico de la comarca se ve ligado a las luchas banderizas entre los linajes de los Salazar y de los Velasco. En esta época se construyen la mayoría de los edificios de carácter defensivo: torres y castillos.

En el siglo XVI, el Doctor Mendizábal, por orden de Felipe II, otorga a Villarcayo el título de capital de las Merindades, con el propósito de que la ciudad del Condestable, Medina de Pomar, reduzca su poder.

El desarrollo de la comarca se debe a sus vías de comunicación. Muchas localidades nacen como zona de descanso de los arrieros, antes o después de los puertos de montaña. La economía se basaba principalmente en la agricultura, aunque la ganadería también tenía su importancia.

A partir de estos momentos no han existido hechos históricos relevantes; la comarca, como el resto de España, ha tomado parte en diferentes acontecimientos sucedidos a nivel nacional.

Un hecho destacable en estos siglos de tránsito fue el carácter emprendedor y colonizador de muchos de sus habitantes, que se desplazaron a América en busca de fortuna y a su retorno levantaron impresionantes casonas como símbolo de su éxito: son los indianos, y su presencia es mas representativa se localiza en el Valle de Mena. Hasta el siglo XIX, también las familias más pudientes manifiestan su posición social y económica con la construcción de las casonas solariegas.

Desde principios de siglo XX, la comarca ha perdido parte de su población, debido a la emigración masiva hacia zonas industriales más desarrolladas y con mayores expectativas de trabajo. Casi la mitad de la población emigró hacia el Gran Bilbao en los años cincuenta, sesenta y setenta.

Desde la revolución industrial, que llegó con muchos años de retraso, la forma tradicional de vida de los habitantes de esta zona se había centrado en la agricultura y ganadería. A mediados del siglo XX se comienzan a instalar medianas empresas que hacen dar un cambio a la economía de la zona, orientándola hacia el sector industrial. El prometedor futuro y las expectativas de crecimiento que generó la construcción del ferrocarril Santander Mediterráneo, se perdieron con la clausura definitiva del proyecto en los años ochenta.

Desde los años sesenta se incrementa la llegada masiva de veraneantes, que procedentes del entorno del gran Bilbao, buscaba en nuestra comarca una segunda residencia donde pasar sus largas vacaciones. El fenómeno del veraneo transforma la sociedad y la orienta hacia los servicios (hostelería sobre todo) y la construcción.